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          生命科學學院院長于湘暉團隊開發高效溶瘤腺病毒應對白血病
          學工辦 發布時間:2020-04-27 23:13  點擊:

          4月24日,吉林大學生命科學學院院長于湘暉課題組在國內主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上發表文章,題為“ Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia ”,該研究構建了一種表達TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒,和人參皂苷Rh2聯用,實現了選擇性殺傷血液腫瘤,為白血病的治療提供了新的思路。

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          眾所周知,癌癥已成為公眾健康的一大殺手,每年因為癌癥而失去生命的人數近1000萬,由于傳統的化療、放療毒副作用過高,外科手術部位十分有限,因此難以有效進行治療。靶向藥物領域的發展極大推動了腫瘤治療的研究進展,然而也存在易產生耐藥性等問題。免疫療法作為一種新興的腫瘤治療策略,具有低毒副作用、精準打擊、不易產生耐藥等優點而逐步受到關注,其中,溶瘤病毒能夠選擇性地在腫瘤細胞中復制而不破壞正常細胞,因而具有巨大的應用前景。目前許多溶瘤病毒以實體瘤為治療靶標,但應用于血液腫瘤的成功案例卻很少。

          急性髓系白血?。ˋML)是髓系造血干細胞或祖細胞的惡性病變,原始細胞異常增生、分化。盡管通過一線治療、鞏固化療方案能完全緩解很多患者的癥狀,然而還是有一部分患者沒有明顯的療效,另外還有一些患者還有復發情況,因此亟需新的治療方式。在之前的研究中,團隊曾構建了一種表面展示腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)的腺病毒,它能夠結合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5,誘導細胞凋亡,從而減弱病毒肝臟趨向性。為了更好地評估這種病毒載體的感染與復制造成的影響,團隊通過流式細胞儀分析了病灶內分離的AML細胞上的腺病毒受體(CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5)和TRAIL受體(死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2),發現了多數表達中等水平TRAIL受體,培養細胞系也有類似現象,然而正常粒細胞、T細胞這兩類受體表達卻很低,因此,選擇TRAIL表面展示腺病毒可以較好地進行靶向治療。

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          團隊為構建溶瘤腺病毒,通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結構”,使得TRAIL能夠與“拉鏈結構”偶聯展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL,研究者試圖采用新的策略:在大腸桿菌中表達可溶性TRAIL-“拉鏈結構”融合蛋白,再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育,離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點雜交等證實了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細胞實驗也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細胞結合試驗用于評估侵染活性,證明了攜帶TRAIL顯著促進了腺病毒的內吞;定量PCR試驗用于評估病毒復制能力,zA4在癌細胞中復制顯著強于其他載體。

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          為有效評估zA4載體抗白血病活性,在不同感染復數下以不同載體侵染培養AML細胞系,結果發現zA4顯著誘導培養細胞的凋亡。對臨床分離原代AML細胞深入探究,zA4顯著抑制了大部分AML細胞的增殖,然而值得注意的是,少部分不表達死亡受體的細胞無明顯變化。

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          溶瘤病毒能否在體內發揮作用直接決定了其是否具有臨床價值,基于之前的細胞實驗,研究者對皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體,發光成像和病毒基因組分析均證實了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長,正常器官組織形態學、生化特征均未變化,因此未產生肝損傷。同時還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調。在更加真實的小鼠白血病模型中,也觀察到相似的結果,病毒在腫瘤消失后也并不會長時間存在。

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          然而總有一些原代AML細胞TRAIL表達量很低,影響zA4的效果。聯系之前的研究,人參皂苷Rh2能夠誘導白血病細胞死亡受體表達和細胞毒性,研究者就試圖通過Rh2增強TRAIL誘導的細胞死亡。通過IC50測定、信號通路分析證實了存在協同效應,在細胞、小鼠水平上都得到了證實,兩者聯合使用促進白血病腫瘤的凋亡。

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          該研究通過優化載體結構、聯合用藥等方式增強了溶瘤腺病毒的活性,拓寬了溶瘤病毒的潛在適應癥范圍,后續深入的分子機制探究以及療效的評估將有助于為白血病治療開辟新的道路。



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